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珊瑚转化多孔羟基磷灰石(CHAP)研究现状
韩亮 戴毅敏 综述 毛天球 审校
摘要：将天然海珊瑚碳酸钙在特殊的条件下经过“热液交换反应”转化为多孔的羟基磷灰石磷酸钙，其化学组成及多孔性物理形态与骨组织相似并具有良好的生物相容性和骨修复作用，可单独或与其它材料复合进行骨缺损的修复，临床效果良好。本文综述了珊瑚转化多孔羟基磷灰石的理化性质、生物学特性、与多种材料复合及其临床应用。
关键词：珊瑚多孔羟基磷灰石 人工骨 羟基磷灰石 生物相容性材料
由于各种原因造成骨缺损的修复以及整形骨移植。一直是一个重要的研究方向，目前研究的重点致力于找出具有良好的理化性质、生物学特性的生物材料作为骨移植材料。利用磷酸钙类物质作为骨移植材料经过近百年的历史，目前仍有广泛的应用前景。但传统的磷酸钙类物质如羟基磷灰石(HA)、磷酸三钙(TCP)，其制备原材料来源有限，无孔或孔径小，孔隙率变异较大。孔隙交通达不到骨单位内向生长的结构要求，临床应用受到一定限制。1971(1)年，人们发现海珊瑚具有与人骨相似的孔隙结构，开始应用原始珊瑚碳酸钙作为骨移植材料，但发现其很快降解，影响成骨。Roy(2)(1974)首先将海珊瑚经热液交换反应使珊瑚碳酸钙转换成珊瑚多孔羟基磷灰石(coralline hydroxyapatite porous CHAP),并保持了珊瑚的孔隙结构。经几十年的动物试验和临床应用证明其有良好的骨修复能力。
1. CHAP的理化性质及制备特点：
骨组织中的有机成份主要为羟基磷灰石(HA)，生物羟基磷灰石属于生物活性陶瓷，其组成中含有能够通过人体正常的新陈代谢途径进行置换的钙、磷等元素，还含有能与人体组织发生键合的羟基(－OH)基团。表面同人体组织可通过键的结合达到完全的亲和，形成骨性界面结合，属于化学结合。HA具有与骨组织相似的化学成份、晶体结构、摩擦系数、比重、导热性及绝对强度。而珊瑚多孔羟基磷灰石(CHAP)不仅具有HA的诸多优点，而且具有与骨相似的形态结构。其多孔性结构又有许多独特的优点(3)：.比致密型材料易修刻成型，重量轻。‚.为新骨组织长入材料中提供通道和容纳场所。ƒ.多孔结构形成了材料实体中三维空间，增大了材料与受植区组织器官的界面，有利于加速界面结合的反应过程，并为携载骨诱导物质(如骨髓、BMP)提供空间。„.内连孔结构有利于长入材料深部的血管彼此相通，以保证长入材料深部组织的营养供应。….除材料与受植床的结合外，多孔结构为机体骨组织的长入、形成机械性内锁、增强植入材料的结合，为固位创造了条件。1974年，Roy(2)等用滨珊瑚经过高温高压的热液交换反应转化为CHAP，并发现其硬度大于珊瑚。同时保持了珊瑚的孔径结构，Roy认为新材料具有与骨相同的无机成份和空间构型，原材料滨珊瑚有广泛的来源，用CHAP作为骨移植材料有很好的前景，于1975年申请了专利(4)。此后，由美国Interpore公司开发出CHAP产品Interpore500和Interpore200,目前，国外的研究大多都应用这两种产品。Interpore产品的化学组成主要成份是HA，另外含有少量的TCP及碳酸根离子。Interpore500孔隙率70％，平均外孔径600mm,平均内孔径260mm;Interpore200孔隙率66％,平均外孔径230mm,平均内孔径190mm。
2.CHAP的生物学特性：
2.1.CHAP的生物相容性：CHAP与HA一样植入人体后无血液毒性，无细胞毒性，无免疫排斥反应，并且在高温、高压的制备过程中可解决消毒问题，常规消毒不改变其理化特性，保存使用比较方便。Holmes(5)(1984年)在狗的下颌骨模型中植入CHAP后组织学检测局部组织细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、单核细胞无增多，全身网状内皮系统无改变，无炎症及异物反应。Sugimoto(6)(1992)在狗的拔牙创内植入CHAP、HA、TCP对比发现三种材料有相同的生物相容性。Larry(7)(1987)在病人身上植入CHAP(Interpore500)块355个发现临床并发症少、感染率低，优于或近似于自体骨移植。Byrd(1993)(8)将53个Interpore200植入病人体内无一例感染、脱出。总之，大量实验证明CHAP有良好的生物相容性。
2.2.CHAP的骨修复作用：CHAP具有良好的骨修复作用，Holmes(5)(1984)将CHAP植入狗的桡骨骨干，3个月有粗小梁骨形成，6个月波纹骨转化为板层骨，12个月形成致密骨。国内尹庆水(9)(1996)等人与中山大学地质系合作用我国南海澄黄滨珊瑚制成多孔珊瑚羟基磷灰石人工骨。孔隙率53％，孔隙直径平均为200mm，动物实验表明植入2周许多成纤维细胞和纤维小血管长入，人工骨的微孔内及表面4－6周内有大量软骨细胞群和成骨细胞的成骨现象，8－12周新生骨贯穿整个移植物，16周骨组织成熟骨髓腔形成。
2.2.1.CHAP的骨引导性(osteoconduction):CHAP具有优于HA的骨引导能力，并有良好的骨内向生长的能力。早期Chiroff(10)(1975)的实验就发现CHAP植入动物骨缺损模型后可均匀一致地被新长入的骨组织完全充填，而在这以前的报道认为宿主骨长入最深为2mm，不可能长入整个材料。Holmes(11)(1986)的研究将Interpore500植入狗的干骺端缺损发现植入物可与宿主松质骨并置，多孔结构不影响骨融合，12个月后组织学观察发现移植物硬软组织体积比及分布均与正常骨一样，在CHAP材料表面有新生骨直接沉积。CHAP与体液相适应,成为骨内向生长钙盐沉积的基质，晶体钙离子和磷酸根离子在体内处于极化状态，具有很大表面活性，类似一个“表面交换柱”，吸附体液中的离子进行离子交换，参与体内钙磷代谢。多孔表面利于血管和软组织长入，而孔径互相连通又是骨内向生长的先决条件，互相连通有利于细胞和体液在体内流动、组织代谢，骨质长入微孔和大量外骨痂共同构成牢固的“生物性固定”，微孔构成巨大表面积，为骨沉积提供良好的基质。
2.2.2. CHAP的骨诱导性(osteoinduction)：多年来对CHAP是否有骨诱导能力众说不一，大多研究在鼠、兔、狗、猪等动物体内发现CHAP无骨诱导能力(9)(12)。其成骨能力主要在于CHAP的理化特性易于血管长入，提供了优势场所和良好的框架导致骨内向生长。而Ripamonti(13)(14)(1992)在灵长类动物狒狒身上用CHAP诱导异位成骨成功，他认为CHAP可诱导成骨可能是由于吸收内源性成骨因子(osteogenine)，CHAP是作为一个固态的基质而吸附和控制释放内源性骨形态发生因子，诱导成骨是一个二次反应，他认为HA是实验室提纯ostesgenine初始阶段的吸附剂，对骨诱导因子有良好的吸附性，并且在时相上符合：CHAP诱导成骨是经过一个相隔时间使成骨因子达到一定浓度才发生骨分化。此后Ripamonti用他建立的狒狒CHAP异位成骨模型进行了系列研究(14)(15)发现：块状CHAP才有骨诱导性，CHAP的异位成骨与材料的几何构型密切相关，骨诱导物的诱导活性能被特定几何形态的材料运载或破坏，而CHAP就具有对骨诱导物质良好的吸附性和运载能力。
2.2.3. CHAP的生物降解性(biodegration): 目前对CHAP的生物降解性也是众说不一，Holmes(5)(11)(1979)的研究发现Interpore200在植入狗体内12个月后，镜下可见破骨活跃，29％的植入物在这个期间被生物降解，他认为CHAP是接近可吸收的。而Byrd(8)在临床植入CHAP后5年随访X线检查未发现重吸收现象。CHAP的吸收性与其组成成份有关，HA、磷酸三钙及碳酸钙三种成份的比例影响其吸收性。
3.CHAP与多种材料复合移植：
3.1.CHAP与骨髓复合移植：Nade(16)(1983)用CHAP与自体红骨髓复合移植，发现骨髓细胞初始附着与陶瓷表面，后渗入其微孔内与陶瓷结合，术后13天产生新骨，CHAP的孔径、机械强度及骨生成速度之间有一定相关性，表面孔径需大于100mm才可使骨髓细胞渗入发育成骨。Ohgushi(17)(1993)用CHAP与骨髓细胞复合皮下种植，2周可见碱性磷酸酶、骨G蛋白水平升高，3周CHAP表面有活跃成骨线成骨，4周时骨G蛋白水平和松质骨一致，组织学检测有新骨形成，说明CHAP能携载骨髓细胞并能支持骨细胞分化形成新骨。国内尹庆水(9)的动物实验也表明CHAP与自体红骨髓组成复合人工骨的骨修复能力大于自体骨移植及单纯CHAP移植。
3.2.CHAP与BMP等骨诱导物复合移植：Kawamura(18)(1987)用从牛骨中提取的BMP与HAP复合扫描电镜发现BMP呈网状分布于多孔HAP的孔隙壁上，体内骨缺损充填观察到复合材料骨生成明显多于单纯HAP，3周即可有软骨及网状骨形成，6周转为板状骨及有造血功能的骨髓组织。Takaoka(19)(1988)将HAP与胶原及BMP复合植入鼠肌筋膜内，1周时即有软骨形成，并推测胶原作为BMP载体可预防BMP向外快速扩散而被降解，维持移植体内BMP含量及界面间高浓度，使反应细胞有足够的时间与BMP接触诱导成骨。Ripamonti(15)也用CHAP与牛osteogenine复合在狒狒身上实验发现块状、盘状CHAP复合后有异位诱骨能力，颗粒状及可吸收CHAP复合后无异位成骨，在颅骨缺损模型中发现复合骨有明显增强的骨修复能力。另外Ragni(1996)和Redondo(20)(1996)分别用CHAP与骨基质明胶及自体脱钙骨复合均发现复合骨有骨诱导作用，骨修复能力优于自体骨。
3.3.CHAP与其它骨生长因子复合：Arm(21)(1996)用CHAP作为血小板衍化生长因子(PDGF)的载体，植入动物体内发现CHAP可以缓慢释放PDGF。也有人用CHAP与成纤维细胞生长因子(bFGF)复合移植。
3.4.CHAP与纤维粘连蛋白(FS)复合：Oberg(22)(1993)用CHAP与FS复合行骨膜下种植，未发现骨形成，但提出应用FS可使CHAP更易处理成型，更易和组织贴合、附着。
3.5.另外，CHAP还可与多聚有机物、自体软骨、冻干骨、钛金属等复合。
4.CHAP的应用：
鉴于CHAP良好的理化性质和生物学特点，目前对CHAP的临床应用研究有以下几个方面：
4.1作为颅颌面外科、矫形修复外科植骨材料：Larry(7)和Byrd(8)对CHAP应用于颅颌面畸形、正颌外科的植骨进行了大量的研究均有满意的效果，并提出在临床应用中应注意材料的牢固贴合及固定。Ripomonti(15)则认为在颅面外科应用中要选择合适的几何构型。Byrd(23)(1996)报道200例临床病人并提出用CHAP加高鼻骨的新方法。
4.2.作为骨折固定材料：Holmes(5)(1984)用CHAP固定18个临床骨折病人，6个月取得了完全满意的效果，虽然开始机械力稍弱，一旦与骨结合就具有与骨一样的强度。
4.3.作为牙周植骨材料：Mora(24)(1996)用CHAP修复人牙周骨缺损，发现牙周袋深度变浅，龈萎缩减少，并取得临床牙周附着，再进入手术区见多孔HA比无孔HA好，3个月时有结缔组织长入并有狭窄的骨形成区沿骨壁形成，6个月时继续有骨形成并见骨板。
4.4.作为种植体周围植骨：Novaes(1992)报导了种植体周围用CHAP作骨充填材料，此后Gotfredsen(1996)(25)用CHAP治疗牙种植体周围骨缺损也取得了鼓舞人心的效果。
4.5.作为眶内移植物：由于CHAP的多孔结构利于纤维组织长入，近年来作为眼科眶内种植研究较多，Shields(26)(1992)认为当CHAP植入后眼肌可长入其中并牢固附着，可恢复义眼的运动。
4.6.作为药物缓释载体：Tung(27)(1995)研究了CHAP作为不溶性药物载体的体内外缓释机理，认为CHAP可以持续保持药物缓慢释放。
5.展望：
以后的研究应致力于：改善材料的物理性质，增加韧性，降低杨氏模量，提高其成型性和操作性，方法有加入金属离子、与不同材料复合等。‚加入定向控制生物活性物质如氟离子、硅离子等。ƒ与新型骨诱导物如人基因重组骨形态发生蛋白rhBMP等复合。References
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