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　寻常型天疱疮发病机理及治疗的进      

发表时间：2005-11-22 12:22:00

更多保健方面的文章请到中国保健网>>     摘要：寻常型天疱疮（Pemphigus Vulgaris， PV）是最常见的一种天疱疮类型，特点是体液中有抗桥粒芯糖蛋白3(Desmogleins,Dsg3)抗原的循环抗体IgG，约有半数的病人还有抗Dsg1抗体。多项研究证实组织相容性抗原(HLA)Ⅱ型等位基因对T淋巴细胞识别Dsg3肽链有重要作用，且PV患者自身激活的T细胞可以产生TH1及TH2细胞因子。目前的治疗主要是用皮质类固醇类药物进行系统免疫抑制，或联合使用其它免疫抑制剂及其它药物，另外还出现了静脉注入免疫球蛋白法、血浆置换法及光化学疗法也有一定作用。大多数PV患者可获得完全且长期的缓解。 关键词：寻常型天庖疮，自身免疫，皮质类固醇 天疱疮是一组以上皮大疱为特征的，可以危及生命的自身免疫性皮肤粘膜病，寻常型天疱疮是最常见的一种类型，本文将就其发病机理及治疗的新进展作一综述。 一、PV的病因机制 1．口腔上皮生态环境 口腔上皮是由数层细胞构成的复杂结构，彼此以细胞桥粒连接，或以半桥粒与上皮基底膜连接，每种连接都有各自复杂的结构[1]。 细胞桥粒保证了上皮的完整性，不仅作为一个粘附复合体，而且作为细胞骨架角蛋白中间丝在细胞表面粘附的位点。细胞桥粒是一种粘附蛋白，包括桥粒芯糖蛋白（desmogleins）和桥粒芯胶蛋白（desmocollins）两种，并通过桥粒粘附斑蛋白（desmoplakins）和桥粒芯珠蛋白（plakoglobin）连接细胞角蛋白，是钙依赖性粘附蛋白超基因家族（Cadherin supergene family）成员[2,3]。钙依赖性粘附蛋白的细胞外区域结构含有与临近细胞连接的钙依赖性跨膜位点，其细胞内区域结构连接于连环蛋白及肌动蛋白，这些结构不仅将细胞与周围组织粘接，还参与细胞间识别及传递信号[1]。 2．自身抗体 PV的主要抗原是Dsg3[4]，但50%的PV患者同时有抗Dsg3及抗Dsg1抗体，Dsg1和Dsg3在皮肤上均可有表达，但在口腔粘膜上只有Dsg3可以表达，且两种抗体的比例与临床表现的严重程度有关，抗Dsg1抗体的出现预示着除了口腔表现，还涉及到皮肤及其它粘膜的病损[5]。Dsg自身抗体是IgG族的抗体，在PV活动期以IgG4多克隆抗体为主，而在轻症时以IgG1为主[6]。PV-IgG亚型不仅可以在病人身上检测到，而且在其直系亲属中亦可发现[7]。 有直接证据表明抗Dsg3自身抗体在致病机理方面有重要作用，因为将PV的抗Dsg 3血清抗体IgG注入新生大鼠体内，可以引起皮肤大疱性疾病，类似于PV[8]，而且有研究表明Dsg3的E1、E2和E4表位在PV发病中起重要作用[3,4]。 目前关于天疱疮IgG在细胞表面与Dsg3结合后导致棘层松解的确切机理尚不清楚，但此过程可能有蛋白酶的参与[9]。PV-IgG可以一过性的升高细胞内钙离子及1,4,5-肌醇三磷酸盐的浓度，继而激活细胞系中的蛋白激酶C（PKC）。磷脂酸胆碱-特异性的磷脂酶途径在P-IgG诱导的跨膜信号传递过程中起了重要的作用，这一过程是通过长期激活PKC来实现的[10]。另外还可能涉及到血浆酶原的激活及凋亡的过程[9]。 另外，PV患者体内还有除了细胞桥粒以外的抗原物质，其相应抗体IgG也可引起皮肤大疱，表现为类似PV的基底膜上棘层松解及上皮内鱼网状免疫荧光染色，这些棘层松解性自身抗体是以新型人类调节角化细胞粘附的α-9-乙酰胆碱受体作为靶细胞的[1,9]。 3．组织相容性抗原 以自身抗体产生为特点的自身免疫性疾病与组织相容性抗原关系密切。国外研究发现PV患者与HLAⅡ型等位基因HLA-DR4（DRB1*0402），DRw14（DRB1*1041）及DQB1*0503相关[1]，其中HLA-DR4主要存在于中东犹太人，DR14主要在非犹太高加索人种的PV患者中[11]。亚洲人的HLA-B15家族的等位基因，包括B*1507等位基因，比对照组的明显增高——而HLAⅠ型等位基因没有明显变化[1]。中国东北地区汉族PV患者与HLA-A26(10)和B13、HLA-DRB1*140x和DQB1*0503显著相关[11]。这些HLAⅡ型等位基因对T淋巴细胞识别Dsg3肽链有重要作用。 4．PV的细胞免疫 CD4T细胞可以识别这些细胞桥粒钙依赖性粘附蛋白的细胞外区域，但是具体机制尚不清楚，大部分T细胞是CD45RO，对Dsg3抗原决定基的识别对激活并刺激B淋巴细胞持续产生自身抗体是十分重要的，说明CD4T细胞参与发病过程[12]。 这些自身活化的CD4+T细胞优先产生TH2细胞因子，如白介素4（IL-4），IL-6及IL-10,同时也可产生TH1细胞因子，如γ-干扰素[1,12]。TH2依赖性自身抗体IgG4亚型在PV活动期常可检测到，而在缓解期则以TH1依赖性自身抗体IgG1亚型为主。携带HLA-Ⅱ型等位基因的健康人同PV高发人群相似或相同，T细胞都会对Dsg3做出反应。PV患者的自身激活的T细胞可以产生TH1及TH2细胞因子，而正常人的T细胞产生TH0细胞因子[12]。另外其它一些细胞因子，如IL-10、IL-6、IL-15及肿瘤坏死因子-α也可能涉及PV[1]。 二、PV的可能病因 1． 药物 含有巯基的药物，如青霉胺及巯甲丙脯酸可能与此病有一定相关性，另外含有活化的酰胺基团的药物，如酚类药物、利福平及巯甲丙脯酸等也偶尔与此病相关[1]。 2．病毒 有的病人在PV发作时可以同时出现或继发出现肝炎病毒感染。肝炎病毒的DNA已可通过酶联免疫实验在天疱疮患者的外周血单核细胞内及皮肤病损区检测到。人类肝炎病毒8（HHV-8）DNA可以在PV患者的病损区检测到，而所有其他非天疱疮病人的皮肤大疱中均检测不到。对PCR产物进行测序，其排序与HHV-8原型的序列十分吻合[1]。 3．微量元素 刘海军等学者研究表明PV患者血清、发中的锌含量明显低于对照组，一级亲属中发锌含量也低于正常对照组，说明缺锌也可能是造成此病的病因之一，因为锌与全身免疫功能有着密切的关系[13]。 4．其他因素 有研究结果显示PV患者中吸烟的人数较少，且大部分有农药接触史，而且怀孕过的妇女较多见。这些发现均表明雌激素在此病的发生过程中也可能有一定的作用[1]。 三、PV的治疗 1．皮质类固醇 目前的治疗仍是以运用皮质类固醇类药物进行系统免疫抑制为主，大多数PV患者对小到中等剂量的皮质类固醇反应良好，有研究表明强的松100mg/d可有效控制临床表现，又不致增加致死率[14]。但长期应用有许多副作用，如诱发感染、高血压及糖尿病等。近年出现了大剂量皮质类固醇冲击疗法，其对免疫系统可产生永久影响，且临床疗效判断迅速，避免延误治疗[15]。也有学者提出通过静脉使用皮质类固醇类药物[1]。 2．其它免疫抑制剂 其它免疫抑制剂可作为皮质类固醇类药物的佐剂或替代剂，如苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤及环磷酰胺等。大剂量环磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）冲击疗法曾有多例成功报道[1]，CTX是一种细胞周期非特异性免疫抑制剂，对机体的细胞免疫及体液免疫均有抑制作用，并可减少激素用量和不良反应，以减少PV复发率[16]。环孢霉素已被证明在某些情况下是有效的。但是氨甲喋呤并不是所推荐的[1]。以上药物的副作用较大,但酶酚酸盐是一种相对安全有效的制剂，没有肝肾功的损害，其可通过抑制肌苷单磷酸脱氢酶的活性来抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖，进而减少抗体的产生[17]。 3．其它药物 其它药物包括使用各种有效的制剂，如氨苯砜、前列腺素E2、二甲胺四环素及金制剂[1]。其中关于金制剂争论较多，勿与其它免疫抑制剂联用以免发生严重副作用，且需监测血尿常规，其作用表现较晚，故皮质类固醇减量的时间应延迟[15]。 4．静脉注入免疫球蛋白法 静脉内注入大剂量免疫球蛋白有类似于皮质类固醇的作用[15,18]，机制可能是免疫球蛋白中的抗独特型抗体可有效中和致病性内源性抗体；并与特异性B细胞受体结合使受体功能下调，干扰免疫复合物相互作用；另外还可调节补体介导的细胞毒作用[15,19]。此法需与皮质类固醇或免疫抑制剂联合应用，在类固醇-耐受或副作用明显的PV患者中是安全有效的，还适于禁用系统免疫抑制的病人，如有肿瘤家族史的患者及年轻患者。另外，此法不但可以有效缓解临床症状，且治疗频率低，初期每3~4周一次，随病情变化，可延长间隔期[18]。 5．血浆置换法 有学者报道用环孢霉素或环磷酰胺进行血浆置换也有一定作用。此法与皮质类固醇及免疫抑制剂联用效果较好，可迅速改善病情并减少皮质类固醇用量，近年又出现了血浆吸附疗法[15]。 6．光化学疗法 多采用短期体外光化学疗法（ECP），通过改变光敏感细胞的免疫活性，从而激活宿主的免疫反应，可作为治疗PV患者的辅助疗法，尤其适用于对药物治疗耐受的患者[15]。 四、PV的预后 天疱疮缓解的比例尚不清楚，一长期纵向研究观察了40名PV患者经过传统治疗后的情况，平均追踪7.7年， 5%最后死于此病，但分别有25%、50%和75%的患者在诊断后2年、5年及10年后获得了完全且长期的缓解（即没有病损且未进行系统治疗至少达六个月以上）。大部分剩余患者有部分缓解，或用少量皮质类固醇类药物控制轻症。因此，在大多数患者中获得完全且长期的病情缓解是有可能的，而且可以安全的停止系统治疗，有不致引起复发。随着时间的推移，这样的病人会越来越多，患病10年以后，约有75%的患者可以停止治疗[20]。 此病进程有不同表现，因此有些病人可以很快进入完全且长期的缓解，而有些病人则永远不能达到完全缓解。出现完全且长期缓解的可能与初始病情的严重程度相关，且与病变范围及对治疗的早期反应亦相关[20]。SE-选择素作为内皮活性标记之一，有研究发现其滴度水平与患者初诊皮损数目显著相关，且治疗中两者同比下降。另外，对于临床缓解期的患者应每六个月进行一次直接免疫荧光（DIF）及间接免疫荧光（IIF）检查，以监测免疫活性[15]。 参考文献（略）

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