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　骨形成蛋白复合载体材料的改进研      

发表时间：2007-1-11 9:27:00

更多保健方面的文章请到中国保健网>>     关键词：骨形成蛋白；载体；改进；骨生成 　　【摘要】可作为骨形成蛋白(bonemorphogeneticprotein,bmp)的载体材料很多，但是均存在不足之处，至今还没有发现完全理想的bmp载体，近来许多学者对现有的载体加以改进，通过复合技术将多种载体复合，在载体内部加入生物聚合液、其它骨生成因子、激素，与骨促进膜联合应用，以及应用冻干等理化方法改进现有载体，从而改善载体的性能，更有利于bmp诱导骨生成。 　　中图号：r783文献标识码：a 　　文章编号：1009-3761(2000)04-0230-03 　　bmp是一种特殊的骨生长因子，在一定的条件环境下，可诱导血管周围未分化间叶细胞，骨髓中的骨母细胞和成骨细胞，诱导软骨和骨的形成。单纯bmp在体内扩散太快，也易被蛋白酶分解，因而在有效的时间内不能作用于 更多的靶细胞，其诱导活性难以达到充分发挥，另外，对于较大的骨缺损，bmp不能发挥支架作用，因此在获得高活性和纯度的bmp后，选择合适的载体是很重要的。 　　可作为载体的材料很多，但均存在不足之处，至今还没有发现完全理想的bmp载体，近来许多学者对现有的载体加以改进，通过复合技术、附加细胞因子、激素和骨促进膜以及运用理化方法处理载体，以利于bmp的复合及其作用的发挥。本文就载体这些方面的最新研究进展作一综述。 　　一载体复合技术 　　1陶瓷、bmp与胶原或纤维蛋白粘合剂(fibrinsealant,fs)复合 　　颗粒陶瓷遇血易散动，块状陶瓷不能随意修整成形，研究表明胶原与陶瓷、bmp复合物是一种具有高生物活性的新型复合人工骨，结构上与机体骨一致，适合修复节段性骨缺损[2][3]，而将fs与陶瓷、bmp复合更适合于经皮注入的小型骨缺损。sata[4]将复合物注入兔的股骨头钻孔中，发现复合物具有骨传导和骨诱导性，可以增加骨生长率，kania等[5]研究发现复合物可以修复兔的皮质骨缺损，fs可以减少陶瓷颗粒的扩散，但并不阻止陶瓷吸收。 　　2α-聚酯的复合 　　α-聚酯是一类人工合成的生物降解材料,包括聚乳酸(polylacticacid,pla)、聚羟乙酸(polylacticglycolicacid,pga)、聚乙烯乙二醇(polylacticacid-polyethyleneglycol,peg)。其分子量、结晶性、酸的顺序、ph值、颗粒与块状、多孔与非多孔等影响材料的吸收率，从而影响bmp与其复合及新骨的形成，此外，复合物的塑形也比较困难，因此一些学者探索运用复合技术来解决，将pla650与peg200合成pla-peg，该聚合物呈半液体、粘性，易与bmp复合，可作为注入材料治疗皮下骨缺损，而pla-peg再与羟基磷灰石(hydroxylapatite，ha)、bmp复合后，可获得能够塑形的聚合物，植入后没有明显的炎症和异物反应，作用优于单纯pla650及peg200，可治疗大的骨缺损[5,6,7]。 　　二α-聚酯与bmp复合物中加入生物聚合溶液 　　生物聚合溶液包括丙酮酸、自体血、羟甲基纤维素和钙离子交联的藻酸钠。为了得到可塑形的种植体，kenly等[8]将微粒plga、rhbmp-2的干粉加入生物聚合溶液中，制成的复合物呈糊剂，可以塑形，适合修复各种形态的骨缺损。不过karl等[9]在评估plga与rhbmp-2复合物修复羊胫骨节段性骨缺损的实验中，用羊的自体血作为结合因子，发现自体血并没有阻止bmp与plga的离散，认为可用羟甲基纤维素取代自体血。此外，用这种方法制成的复合物能否治疗大型骨缺损有待进一步研究。 　　三理化方法处理载体 　　α-聚脂的分子量影响其吸收率，高分子量的聚合物虽然易于制成固体的形式，但是吸收性较差。为了解决这个问题，miki等[10]采用冻干技术，将分子量4300pla与11000plga分别溶入10％二甲烷溶液中，然后加入bmp，待完全混合后通过铸模的方式倒入预制的模具中，冷冻，冻干，由此制成的复合物呈立体形状，吸收迅速、骨修复效果好。研究表明冻干技术可以改善高分子量聚合物的吸收率。此外采用合成后技术，层压技术，可将聚合物制作成多孔立体状，孔隙率可达90％以上，有效改善载体的性能[11][12]。 四bmp载体复合物与促骨生成膜的联合应用 　　引导骨再生(guidedboneregeneration，gbr)技术是一种促进骨组织再生愈合的新方法。bmp复合物与骨促进膜联合应用，具有协同增强成骨的作用，骨促进膜能给骨细胞生长创造良好的环境，可以保持材料的位置，避免周围软组织的干扰，阻止bmp等大分子外渗，但其本身不能诱导骨的形成和加速骨的愈合。bmp载体复合物与gbr技术联合应用，外源性bmp具有高度骨诱导性，早期启动新骨形成，成骨量多，与膜联合应用明显加速骨再生。 　　bmp与膜的联合作用与载体材料有极大关系。zellin等[13]在实验中观察到，rhbmp-2与膨体聚四氟乙稀(e-ptfe)复合后，用pla-pga作载体时，其成骨作用明显优于胶原。其原理尚不清楚，可能的解释是pla-pga的降解过程是水解的过程，不受膜的限制，而胶原的降解是一种蛋白水解过程，其降解过程及bmp由载体的释放需要巨噬细胞参加，膜的存在阻止了细胞的进入，从而降低了胶原的降解和bmp的释放。可与gbr技术联合的载体材料还有冻干脱钙骨、胶原和凝血块等[14]。 　　五载体中附加促进骨再生的细胞因子和激素协同bmp诱导骨生成 　　骨基质中含有多种生长因子，它们通过促进成骨细胞的增殖和分化来调节骨形成过程[14]。脱钙骨基质植入实验表明：一旦骨诱导过程被bmp启动，则其它生长因子均可以参与骨诱导的调节。据一些学者认为，碱性成纤维细胞生长因子(basicfibroblastgrowthfacters,bfgf)和转移生长因子-β(transforminggrowthfactorbeta,tgf-β)等可以促进bmp与载体复合物的作用，较大限度地促进新骨的形成[15]。孙玉鹏等[15]在兔桡骨中段1.5cm的节段性骨缺损中，注入tfg-β/bmp与载体复合物，结果显示植入4周复合组缺损区就有桥接骨及规则的骨痂形成，作用优于其它对照组，表明tfg-β可以协同bmp促进骨的形成。 　　由于bmp主要起形态原(morphogeny)的作用，它是一种微弱丝裂原，而bfgf是一种较强的丝裂原，通过二者的协同作用，将加速骨诱导的进程。许建辉等[16]将人工合成的pla与rhbmp-2和bfgf复合修复兔大面积骨缺损，探讨bfgf对bmp的诱导骨形成作用。结果发现pla/rhbmp-2/bfgf复合材料组8周后缺损区新骨形成达75%以上，明显高于pla/rhbmp-2和pla/bfgf，说明二者具有协同作用。 　　六载体中附加激素协同bmp诱导骨生成 　　近来一些学者发现一些激素物质如前列腺素(prostaglandin，pg)，特别是pge1或pge2很可能具有促进bmp复合物的作用[17、8]。为了证实pge1对bmp成骨活性的促进作用，ono[19]等在动物模型中植入浸有不同剂量的rhbmp和pge1的多孔ha颗粒，结果表明pge1对于rhbmp与ha的复合物具有很强的促进作用和剂量依赖性，即使单独与ha应用，也能促进骨的生成。这一研究提示pge1与bmp载体复合物的联合应用，可以减少bmp的用量。

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