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　生物活性肽抑制肿瘤转移的研究进      

发表时间：2007-1-9 9:40:00

更多保健方面的文章请到中国保健网>>     肿瘤转移是一个相当复杂的过程，涉及肿瘤细胞、血管内皮细胞与细胞外基质(extracellular matrix, ecm)的相互作用和血小板瘤栓的形成。现已明确，细胞与ecm的作用是由于细胞表面的整合素等分子能特异地识别ecm分子的某些氨基酸序列，并与之结合；血小板表面存在大量ⅱb/β3整合素，当被激活后识别纤维蛋白的某些氨基酸序列，与纤维蛋白结合形成血栓。目前，某些被特异识别、结合的氨基酸序列已被确定，主要有来自纤维粘连蛋白(fibronectin, fn)的精氨酸—甘氨酸—天冬氨酸(rgd)序列、亮氨酸—天冬氨酸—缬氨酸(ldv)序列，来自层粘连蛋白(laminin, ln)的酪氨酸—异亮氨酸—甘氨酸—丝氨酸—精氨酸(yigsr)序列。人工合成含有以上序列的肽可以与ecm、纤维蛋白竞争细胞和血小板表面的整合素等分子，干扰肿瘤细胞—ecm的相互作用，抑制血小板瘤栓形成及肿瘤血管生成，达到抑制肿瘤转移的目的。 　　1　rgd肽 　　目前，人们对rgd肽的研究最多，也最深入。除fn外，现已发现ln、纤维蛋白、玻璃粘连蛋白(vitronectin,vn)、von willebrand factor (vwf)、胶原、血小板反应蛋白(thrombospondin, tbn)以及一些生长因子也含有rgd序列。识别rgd序列的整合素有α3β1、α5β1、ⅱb/β3等［1］。 　　1986年，humphries等［2］首次报道了含rgd肽甘氨酸—精氨酸—甘氨酸—天冬氨酸—丝氨酸(grgds)能在体外抑制黑色素瘤(b16-f10)细胞与fn的粘附，在体内减少b16-f10实验性肺转移的形成，而无rgd序列肽和r、g、d单个氨基酸则无此作用。由于rgd肽无免疫原性、无毒副作用成为抑制肿瘤转移研究的一个热点。rgd肽可以抑制肺癌细胞与fn的粘附［3］，抑制乳腺癌细胞与fn、ln、vn的粘附［4］，其作用呈剂量依赖性。活体录像显微镜观察发现，应用精氨酸—甘氨酸—天冬氨酸—丝氨酸(rgds)后，黑色素瘤(b16f1)细胞在肝脏微血管内运动速度加快，不易被捕获［5］。rgds在体外能明显抑制结肠癌(ct26，hct8)细胞与血小板的粘附［6］。grgds在500μg*ml-1的浓度下能抑制骨肉瘤(sao-2)细胞对血小板的聚集［7］。血管生成对肿瘤转移灶、原发灶的生长都很重要，静注含rgd序列肽可干扰肿瘤血管生成，肿瘤灶生长缓慢，其机理为阻断了血管内皮细胞表面整合素αvβ3与ecm的联系，血管内皮细胞发生凋亡［8］。由于rgd肽在体内受酶的破坏以及经肾脏排出，它在血浆中的半衰期极短，为此人们进行了不少研究，合成了多种结构的rgd肽。 　　1.1　rgd环肽 　　kumagai等人［9］的研究认为，rgd环肽与线状rgd肽相比，抑制黑色素瘤(b16-f10)细胞与fn粘附的作用强10倍，对黑色素瘤细胞与vn粘附的抑制作用更为明显。不同环肽的活性顺序为环grgdspa＞环grgd＞环rgds，环grgdsp＞环grgds＞环rgdsp、环rgdpspa。环grgdspa能在体内明显减少黑色素瘤(b16-fe7)肺转移克隆的形成。rgd环肽作用强，原因可能是rgd环肽的构象与rgd环肽不同。 　　1.2　rgd重复序列肽 　　含rgd重复序列的多肽，在体外能明显抑制黑色素瘤细胞的侵袭、迁移，而非重复的rgd肽作用较弱［10］；在体内抑制黑色素瘤的自发性和实验性转移的形成，作用较非重复的rgd肽强，且这种增强作用与rgd序列的重复次数有关，重复次数越多、抗肿瘤转移作用越强［10,11］。rgd重复序列肽抑肿瘤转移作用增强的原因可能是，(1)大分子肽在体内经肾脏排除慢；(2) rgd重复序列肽有较多的与细胞结合位点，能更有效地抑制血小板的聚集，抑制肿瘤细胞、血管内皮细胞与ecm的结合。 　　1.3　rgd肽缀合物 　　kawasaki等［12］将多聚(乙烯—乙二醇)与rgd、rgds连接后用于b16-bl6在c57bl16鼠的实验性肺转移，发现rgd形成缀合物后抗肿瘤转移作用明显增强，含rgd100μg的rgd缀合物作用与100μg rgd相近。maeda等人［13］的研究结果亦发现rgd形成缀合物后在体内存留时间延长，抗肿瘤转移作用增强。本新闻共3页,当前在第1页123 责任编辑：姚红祥

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