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　研究发现血红蛋白合成新机制      

发表时间：2006-11-28 10:45:00

更多保健方面的文章请到中国保健网>>         研究人员在死于贫血的zebrafish(斑马鱼)中发现生成血红素的新途径，血红素是一种深红色的含铁分子，它是血红蛋白和肌红蛋白的组成成分。研究提示这一途径的缺陷是被人忽视了的人类贫血的病因。     这项研究由Leonard  I.  Zon领导，由波士顿儿童医院和哈佛大学医学院Howard  Hughes医学研究院(Howard  Hughes  Medical  Institute，  HHMI)的研究者和罗彻斯特大学医学中心及犹他大学医学院的研究者合作进行。结果发表在今天(2005.08.18)的《自然》(Nature)杂志上。     这个研究小组最先希望弄清楚为什么zebrafish的变种shiraz(sir)无法产生血红蛋白。sir变体首先由Zon在德国Tübingen  Screen  Consortium分离到，因无法生成血红蛋白而贫血死亡，这激起了研究者的兴趣。     几年来，Zon和同事已经发现了很多因铁代谢障碍而无法产生血红蛋白的zebrafish变种。当弄清了这种缺陷的原因后，他们认识到3亿年来zebrafish在从鱼向人的进化中保留了参与血红蛋白合成的大部分生化机制。据Zon说，这种易于应用的鱼为研究血红素的生成调节提供了一种完美的机体模型。     在最进的研究中，研究者们把血红蛋白的缺陷上溯到一种称作谷氧还蛋白5(grx5)的酶的基因。但研究者们早先发现这种酶并不直接与血红蛋白的生成相关。“以前，从未有人研究过脊椎动物中的这个基因，但我们发现科学文献中报道这种基因对于酵母线粒体铁-硫簇(iron-sulfur  clusters)的形成是必需的，”Zon说。铁-硫簇需与其他蛋白组合在一起才可发挥它们的酶促作用。通过进一步的研究，研究者们明确了zebrafish、酵母、小鼠和人类中的grx5作用是相同的。     “好象这整个过程在进化上都是保守的，”Zon说。“但差别是酵母不产生血红蛋白，所以我们需要搞清楚这些有铁-硫簇生成缺陷的鱼为何无法正常合成血红蛋白。”     其他研究者的工作提示细胞中铁-硫簇的存在对于被称作铁调节蛋白1(IRP1)的酶的控制非常重要。反过来，IRP1调节着另外一种叫做ALAS2的酶的作用，这种酶是血红素合成的关键。实际上，Zon和他的同事的实验表明zebrafish变种的grx5的缺失不恰当地激活了IRP1，而后者阻断了ALAS2的合成，最终导致血红素的合成缺陷。例如，当他们向sir变种体内注入缺少对IRP1敏感的分子部分的ALAS2后，这些变种完全恢复了血红蛋白的合成功能。     “之前，人们常认为细胞中仅需要为血红素的合成准备足量的铁，其后再加上珠蛋白，这样血红蛋白就产生了，”Zon说。“现在，我们增加了第4种成分，铁-硫簇，这也是血红素合成所必需的。“与我们已了解的不同，这是一个非常有意义和不可预知的发现，而我们的实验定义了血红蛋白的一种新的合成途径，”他说。     Zon说新的发现可应用于为一种罕见的贫血-铁粒幼细胞性贫血-开发新的治疗方法，这种贫血由IRP1活性升高而引起ALAS2的功能缺陷导致。在大多病例中，IRP1活性的升高可能由铁-硫簇转运体发生突变引起，这种转运体可把铁硫蛋白转运到线粒体，在那里它们无法与IRP1接触而不被控制。     为寻找贫血的可能疗法，Zon和同事对zebrafish的血红蛋白合成的基因机制进行了研究以寻找一种可能使铁-硫簇水平恢复正常的药物。“我们发现这种途径非常敏感，所以可能有助于其他类型贫血的治疗，”Zon说。 <tr

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